视网膜母细胞瘤（RB）是儿童时期最常见的眼内恶性肿瘤，超过半数的RB患儿来自亚太地区，我国每年约新发1 000例，若不加以干预可造成患儿的死亡。

近年来，随着以化学药物治疗（以下简称为“化疗”）为基础的综合治疗理念的发展及诊疗技术的提升，RB患儿的长期生存率得到了极大的改善，其治疗目标也逐步由挽救患儿生命向提高患儿生存质量倾斜。RB患儿预后与地区经济及发展情况高度相关，在我国较大的RB诊疗中心，患儿生存率可达95%以上，基本与发达国家水平相当；但在部分落后地区，RB仍会对患儿生命造成巨大威胁。现从以下几个方面对RB临床诊疗中存在的相关问题进行评述。

加强科普宣传，提高RB的知晓率，提升RB患儿早期诊疗的概率

在全球不同地区，RB患儿生存率存在巨大差异。在高收入国家，RB已成为一种可治愈的疾病，其治疗重点已由挽救生命转化为保留患儿的眼球与视力。而在低收入国家，仅约半数的RB患儿诊断后3年仍然生存，其死亡风险约为高收入国家的17倍。在我国，RB患儿5年总生存率约为86%，与高收入国家水平仍有一定差距。

就诊延迟是导致患儿预后不良的直接原因，高收入国家具有较为完备的眼底筛查政策，新生儿出生时及出生后定期的眼底筛查提高了RB的早期诊断率；而在低收入国家，父母医疗意识低下、医疗资源匮乏、收入水平较低等可能造成就诊延迟。

同时，来自弱势背景的患儿获得高水平治疗的机会有限，无法及时进行筛查与转诊，常在就诊时疾病已经处于晚期，需要更长期治疗，加重其经济负担，并更可能需要进行眼球摘除。因此，加强科普宣传，使家长、教师及基层社区医生了解如白瞳症、斜视等RB常见的早期体征，尽早发现异常，尽早就诊，尽早进行医疗干预，是避免眼球摘除、提高患儿生存率、改善患儿及家庭 生存质量的有效手段。

联合应用多模式影像检查，提升RB的诊断效能，降低误诊率

典型的RB一般可以通过家族史、临床表现、影像学检查及眼底检查得以确诊，而对于少数不典型RB，确诊仍存在困难。笔者提倡以超声、CT、核磁共振成像（MRI）及小儿数码视网膜成像系统（RetCam）眼底筛查等相结合的多模式影像诊断方法来提高RB的诊断准确率，尤其是不典型RB的诊断精度，为精准治疗方案提供可靠的参考依据。眼彩色多普勒超声检查无创且能较好显示眼内结构，耗时短、成本小，对肿瘤引起的继发性视网膜脱离、眼内出血、球内结构改变等具有更直观的显示，并可对瘤体内血流情况进行测量，有利于RB的诊断与鉴别诊断。同时超声能够进行准确的眼轴测量，有助于对RB引起的青光眼和眼球萎缩导致的眼轴改变进行早期察觉。但超声对于操作者的依赖性较强，不同断面可能会产生具有差异性的结果。此外，超声衰减较快，难以显示球后肿瘤浸润、视神经肿瘤侵袭及中枢神经系统转移情况，因而可能漏诊部分转移病灶及转移高危因素。

CT可较好呈现RB肿瘤中的钙化情况，如果发现无外伤史的患儿眼球内有明显钙化斑出现，这对确诊RB极有帮助。另外，CT对肿瘤骨转移及骨侵袭具有较高的灵敏度，也具备良好的准确性及可重复性。随着技术的发展，现阶段CT辐射剂量明显减低，但对于具有基因缺陷的RB患儿，尤其是家族性RB患儿，仍应注意控制辐射剂量，尽可能减少行CT检查的次数。

MRI也是目前进行RB检查的常用影像学方法，尤其对于屈光间质不清的患儿，仍可保持较高的准确性；MRI可观测RB眼球外转移等情况，包括视神经、眶内及颅内等部位的转移，对三侧性RB也具有较高的灵敏度。因此，在晚期病例的分期、诊断及治疗指导中，MRI具有不可替代的地位。MRI作为具有较广泛扫描范围的无辐射检查，对患儿损害小，但耗时长，年龄较小的患儿需要检查前镇静。采用RetCam查眼底可直视瘤体，观察肿瘤的大小、累及范围及玻璃体腔内播散等情况，尤其对于一些体积小、靠近视网膜周边部、且瘤体无明显钙化的RB，有时是确诊RB的唯一手段。

另外，RetCam眼底检查能够动态记录肿瘤对治疗的反应性；因此，RetCam眼底检查在RB诊断、治疗及随访中不可或缺，对于任何怀疑及诊断RB的患儿，均应在治疗前、治疗中、治疗后定期进行眼底检查，以达到明确诊断、了解治疗效果、预测预后、及时调整治疗方案及长期随访的目的。此外，荧光素眼底血管造影可用于检测治疗相关的缺血副作用，尤其适用于经眼动脉化疗后的患儿；光相干断层扫描可探测到小至10 μm的肉眼不可见的瘤体，可用于高危患儿对侧眼及复发的预防检测。

虽然通过多模式影像学诊断方法，绝大多数RB患儿都可获得明确的临床诊断；保眼治疗无效行眼球摘除的患儿，其手术前的临床诊断和手术后的病理学诊断之间的吻合度极高；但仍存在个别不典型RB在临床表现与影像学上易与其他疾病混淆，对于此类患者，有时可采取诊断性化疗的治疗方案，通过观察病灶对化疗药物的反应性，以达到明确诊断与鉴别诊断的目的。如果患儿对化疗药物有反应，提示RB的可能性大；否则，大致可以排除RB的可能性。为了进一步提高不典型RB患儿的临床诊断准确性，新的检测方法仍需进一步发展和完善。

选择合理的治疗方案，提升治疗效果，改善患者预后

1.重视以化疗为基础、眼科治疗为辅助的综合治疗理念

目前，RB的治疗方式较多，激光光凝及冷冻可有效治疗A期及小的B期肿物，但更高级别的肿瘤往往需要进行化疗，及时、正确的化疗方案不但可以挽救患儿生命，甚至有可能保留患儿的眼球及视力。全身静脉化疗（IVC）、动脉内化疗（IAC）、玻璃体腔化疗是较为常用的化疗方式。IVC对家族性RB、第二肿瘤、三侧性RB、复发及转移瘤具有较好的治疗效果，能够提高晚期及眼外期患儿的生存率。

但IVC的缺陷也是明显的，静脉给药经过肝脏的首过消除与血眼屏障后浓度大幅降低，为达到有效的治疗浓度则需要更高的给药剂量；化疗后骨髓移植、胃肠道反应、肝功能损伤及脱发等并发症较为常见。IAC由于超高的选择性输送，可将局部化疗药物剂量提高至IVC的10倍，具有更短的治疗周期，更少的全身不良反应，目前尚无致命并发症的报道，部分诊疗中心已将其作为一线治疗方式。但对于3个月以下或体重小于5 kg的患儿，由于血管发育不成熟，IAC使用会受到限制。IAC主要不良反应为局部毒副作用及眼内血管并发症的发生，具有潜在的视力威胁。同时，IAC技术要求较高，依赖操作者的经验，治疗费用昂贵限制了其在基层医院中的应用。玻璃体腔化疗直接将化疗药物注射入眼内，绕过了血眼屏障，使得局部药物浓度最大化，全身吸收最小化，具有较高安全性，是治疗RB的可靠方案。但玻璃体腔化疗药物播散范围较IVC与IAC小，可作为二者的补充，用于复发性或难治性RB玻璃体腔种植的治疗。

值得注意的是，玻璃体腔化疗存在医源性肿瘤播散的风险，应严格遵守“无瘤”操作的原则，通过穿刺前降低眼内压、局部注射化疗药物，注射后进行穿刺点冷冻等措施以提高其安全性。

2.晚期患者保眼球应谨慎权衡

纵使现阶段RB治疗有了极大的发展，治疗目标已向提高患儿生存质量倾斜，目前多数患者首选保眼疗法，但务必强调本病本质上是恶性肿瘤，治疗原则仍为挽救患者生命为第一要务，其次是保留眼球，再次是保存现有视力。盲目追求保眼率，抱有不切实际的保眼期望，可能会引起治疗时间的延长，甚至引起肿瘤的进展及转移，对患儿生命构成威胁。

对于RB国际分期为D期与E期的患儿，若眼内结构破坏严重，出现弥漫玻璃体腔或视网膜下种植，影像学检查有组织病理学转移高危因素证据，出现继发性青光眼或眼球萎缩，保守治疗效果不理想、出现严重并发症或肿瘤复发及转移的患儿，应果断进行眼球摘除手术。超过半数的相关患儿在眼球摘除后证实具有转移高危因素，接受保眼治疗与较差的总体生存率相关，并且增加了化疗的负担。且该类患儿通常患眼视功能已丧失或接近丧失，进行眼球摘除可以使患儿在化疗中获益。

因此，在选择治疗方案时应进行谨慎权衡，重点考虑保眼治疗是否会影响患儿生命、治疗结束后是否能在安全的前提下保留患眼视功能等问题。在我国，RB患儿家庭与治疗相关的总直接费用约为28 000美元，而非医疗费用与收入损失约为25000美元，总体经济负担较重。患儿家庭在保眼治疗过程中将付出更多的金钱及时间成本，并需家属具备较好的依从性及心理承受能力，家庭因素在选择保眼治疗时也应进行充分的考量。

3.义眼台植入手术，一期应植尽植

行眼球摘除后，缺乏眼球刺激往往引起患侧眼眶发育滞后，继而引起颜面部发育不对称、患侧上睑沟加深等问题，严重影响患儿外观。RB保眼治疗无效行眼球摘除后是否能够一期植入义眼台，仍具有一定争议。临床研究显示，即使对于视神经侵袭的RB患儿而言，一期植入义眼台仍是安全的，长期随访表明其并不增加患儿的复发与死亡风险。一期义眼台植入手术相较二期植入手术具有以下优点：

避免手术后组织增生及挛缩造成义眼台植入困难、植入效果不理想；更早、更及时、更充分地刺激患儿眼眶及颅面部骨骼发育；患儿外观恢复好，易融入社会； 避免多次手术的痛苦；减轻患儿家庭经济负担。

但需要注意的是，由于RB好发于低龄儿童，眼球摘除时眶容积未发育至成人水平，随着年龄的增长，义眼台植入补偿的眶容积难以达到患儿眼眶发育的需求，可以通过逐渐更换体积更大的义眼片以达到补充部分眶容积刺激眶骨发育的目的。笔者通过对出生后半年内保眼治疗无效而行眼球摘除的RB患儿行一期义眼台植入，通过10余年的长期临床观察，验证了此手术方案的有效性和安全性。为此，笔者认为，对于RB患儿，如果手术者手术技术过关，采用眼球摘除联合一期义眼台植入的手术方案不受患儿年龄的限制。为了提升RB患儿眼球摘除后尽可能改善其容貌外观的需求，笔者认为一期义眼台应植尽植，以尽早填充眶容积，刺激眶骨发育，改善患儿的生活质量。

重视终身随诊、遗传咨询、产前评估的理念，以实现预防为主的目的

RB患儿，尤其是家族性RB患儿携带抑癌基因RB1的突变，发生第二肿瘤的风险显著高于其他儿童。即使是单眼发病者，对侧眼也有一定的概率发生肿瘤。因此，应对RB患儿和家属进行肿瘤复发、第二肿瘤常见体征的教育与科普，并提倡进行终身随访。

随访的时间间隔可随年龄的增长而延长，病情控制早期可3至6个月复诊，晚期可将随诊时间逐步延长至1年及以上，但对于高危患者应根据情况制定个性化随访方案。随访的重点也不应只关注患眼情况，亦应详细检测对侧眼眼底情况并关注全身情况，以利于早期发现新发病灶及第二肿瘤。当父母患有RB时，需进行遗传咨询及产前检测，遗传学咨询的风险评估和分层是筛查RB高风险儿童的基础，同时患者对遗传信息的了解也会影响其生育选择，并降低患儿出生率。

而对经产前检查具有RB风险的胎儿，选择性早期分娩有助于对患儿和家庭进行预期规划，以获得更好的视力结局和更小侵入性的治疗，使患儿和家庭获益。出生后定期接受眼底检查，以发现较小的肿瘤从而更大限度地提高患儿生存率和视觉效果，减少化疗、眼球摘除的可能，减轻患儿痛苦及家庭经济负担。

关注患儿家庭心理维护，提高生存质量

在我国较大的RB诊疗中心，RB患儿的生存率可达到95%以上，绝大多数患儿都可以实现长期生存。随着生存率的提升，患儿及家庭生存质量的提高也应逐步受到医务工作者的重视。一旦确诊RB，患儿的发育、心理及社会功能，均受到不同程度的损害。与同龄人相比，他们需要承担视觉发育延迟的影响，还要承受对视力进一步丧失、复发、第二肿瘤及将疾病遗传给后代的终身恐惧，并可能因此在日常生活、教育及职场中受到不公平对待。同时，从总体而言，患儿对特殊教育服务的需求量更大，受教育程度亦相对更低。大多数R B患儿父母表现出抑郁（73.3%）、焦虑（64.2%）或压力（100.0%）。重度抑郁多见于多灶性疾病的患儿，以及受教育程度较低和既往抑郁史者。因此，关注患儿及家庭心理健康，提供心理及精神支持，提高患儿家庭生存质量至关重要。目前，我国在相关方向专业技术人员不足，患儿及家庭寻求心理干预意识不强，仍具有较大的改善空间。

综上，我国RB诊疗情况仍需进一步强化，加大科普宣传力度，提高全民对RB的认知程度，提升诊断效率，实施合理规范的治疗方案，对高危人群进行遗传咨询及产前评估，培养专业技术人才，是改善患儿生存率及患儿家庭生存质量的必要措施。

作者：首都医科大学附属北京同仁医院 北京同仁眼科中心 眼科学与视觉科学北京市重点实验室 马建民 王楠