你可能想不到，与人类腰椎间盘突出密切相关的一个同源基因，在马匹的骑乘革命中发挥了关键作用。

在人类文明进程中，马匹的驯化无疑是一场改变世界的革命。从驰骋沙场的战马到贯通南北的驿马，马背承载了整个人类社会的变迁。

大约5000年前，究竟是什么让野性难驯的原始马变成了人类最忠实的伙伴？马匹的驯化如何重塑了人类历史？如今，中法科学家团队揭开了这个困扰科学界已久的谜题的关键一环。

近日，《科学》发表了这项法国图卢兹人类生物与基因组学中心博士后刘雪雪、研究员Ludovic Orlando与中国农业科学院北京畜牧兽医研究所研究员蒋琳合作研究的成果，揭示了促成人类骑乘革命的关键突变GSDMC基因。

《科学》同期发表了英国伦敦玛丽女王大学教授Laurent Frantz的评论：这项研究利用古DNA分析和小鼠模型实验相结合的方法，为野马转变为可骑乘动物的生物学变化提供了新证据。这一发现揭示了人类如何通过定向遗传选择“设计”出适应骑乘的马匹，为理解动物驯化与人类历史的协同演化提供了重要参考。

破译古基因组“天书”：这一基因如何被“选中”

2014年，当硕士研究生刘雪雪开启科研生涯时，她选择了一个当时在中国略显“冷门”的方向——马匹遗传学研究。

“我们实验室主要做羊的研究。”刘雪雪回忆，她虽然对马不是特别了解，但觉得挺有趣。

而导师蒋琳看到了这个领域的研究潜力：“其实那时候我们是有很多马的研究积累的，只是没有人专门研究这个方向。如果我们团队当时完全不做马的研究了，就少了一个重要畜种，是不完整的。”

实际上，当时国外研究马的团队非常多。“各大课题组都在做，我看到了明显的差距。”蒋琳说。

2021年，刘雪雪注意到Orlando团队发表在《自然》的一篇论文，通过对比驯化前后的古代马基因组，发现了两个有趣的突变位点，“其中一个基因GSDMC已知与人类腰椎间盘突出有关”。刘雪雪和当时的博士生导师蒋琳讨论了这篇论文，“我们当时就推测，它会不会也与马的背部发育有关”。

这个大胆的假设成为整个研究的起点。研究团队决定深入探究GSDMC基因在马匹驯化中的作用，看它是否与人类的“骑乘变革”有关。

要验证这个假设，需要强大的数据支持和创新的研究方法。这时，蒋琳团队开始和Orlando团队合作，刘雪雪则在欧盟玛丽·居里学者人才计划支持下前往法国开始这项研究。

Orlando团队过去10年积累了全球537个古代马匹的基因组数据，时间跨度从5万年前到38年前，地理范围横跨欧亚大陆。“这些古代基因组是非常珍贵的样本，能够反映几万年甚至几十万年前的马及其祖先的生活状态。”刘雪雪说，这项研究的关键创新在于开发了一种新的算法模型，能够分析不同时间点基因突变频率的变化，从而计算出基因选择的强度和时间。

研究结果令人震惊。GSDMC基因在约4750年前开始受到强烈选择，到约4150年前已经达到很高频率。而这个时间恰好是历史上马匹被人类驯化的时间。

“选择系数高达9.84%，这是一个非常高的强度。作为对比，人类乳糖不耐受相关基因的选择系数大约只有2%到6%。GSDMC的高强度选择发生在一段很短的时间内，之后就固定下来并达到平衡。”蒋琳解释说，越是重要的位点，对生产越有意义，对动物本身的生存适应和人类后续利用的重要性状就越有利，正向选择的强度也就越强。

“背部脊柱是躯体关键组成部位，因为它必须既承载重量，又要具有灵活性以实现高效运动。”Orlando说，“我们在一个可能影响脊柱结构发育的基因中看到如此强烈的选择信号，这并不令人意外。”

多重验证：“小鼠运动场”与马保种场

发现基因突变与驯化时间吻合是一回事，证明这些突变确实影响马的身体结构则是另一项挑战。由于在马身上进行基因编辑实验既昂贵又耗时，几乎是不可能的“任务”，研究团队便选择小鼠作为模型动物。

这成为项目中最艰难的部分之一。蒋琳回忆道：“我的硕士生贾垚甄都快崩溃了，有时候一天有十几个小时都待在动物房里做实验。”

贾垚甄在团队的指导下，尝试了各种方法测试小鼠的运动能力和负重能力，包括跑道测试等，但都没有发现实验小鼠和正常小鼠有什么明显差异。直到他们尝试了“转棒实验”，才取得突破。

“转棒实验就是让小鼠在一个旋转的棒子上保持平衡。”蒋琳说，“它需要四肢协调运动才能保持平衡。”结果发现，基因敲除小鼠能够待很长时间，而对照小鼠很快就会掉下来。

更令人惊讶的是，即使增加转速或在小鼠尾部挂上相当于体重10%的重量（模拟骑手的负重），基因敲除小鼠仍然表现优异。

这些实验证明，GSDMC基因的缺失确实增强了小鼠的肌肉力量、运动协调能力和负重能力。

进一步研究发现，基因敲除小鼠脊柱结构也发生了变化，变得更加平直。这一发现与传统的育马智慧不谋而合。“我们会选育背部比较平直的马，其负重能力和奔跑能力更好。”蒋琳说，“历史上选育马都不喜欢背部塌陷或有明显弯曲的个体。”

实验室的证据已经很充分，但研究团队还需要在马身上找到证据。这带来了另一项艰巨任务——在全国各地的马群中寻找天然的基因变异证据。

“二审只给了我们6周时间。”刘雪雪说，“我们当时都焦虑了，心想‘完了，这一把要歇了’。”研究团队不得不紧急行动，对900多个中国马样本进行基因分型。

“这个突变是一个大的结构变异，不是普通测序就能搞定的。”蒋琳说，全部得用手工做检测，而且还要用两种以上的方法验证。

幸运的是，团队最终找到了一个保种场，其中有足够的杂合个体，并且保有完整的体形测量数据。最后，他们按时完成了所有验证工作。

研究团队还回到现代马群中验证GSDMC基因型与马体形特征的关系。“我们发现这个突变和体长率（体长和体高的比值）显著相关。”蒋琳说，中国老一辈的马育种专家都践行一个标准——体长率越大的马，体形越呈长方形，其肉用性能比较好；而体长率小、比较方正的马，其奔跑性能比较好。

丰富的马种资源支撑逐渐变热的研究

这项研究的成功，不仅取决于大量古马基因组的数据，很大程度上还得益于中国丰富的马种资源。

由于西方马匹产业发达，大多数马匹都受到了强烈的人工选择。例如GSDMC基因的突变，在国外的许多马种中几乎已经固定，很难找到野生型或杂合子作为对照。“如果没有我们中国的马资源作为对照，对这个突变的验证工作就会缺失一环。”蒋琳感慨。

蒋琳告诉《中国科学报》，全球有200多个马品种，其中中国有29个地方品种和13个培育品种。

“中国马的遗传性状独具特色，是国外一些品种没有的。”蒋琳说，此前他们找到的一些突变位点，在国外马匹中其实是找不到的。比如高海拔适应性的EPAS1位点、体形相关基因TBX3，都是在中国马中保存下来的宝贵基因资源。

除了骑乘基因GSDMC外，这项研究还利用原创的分析方法，从266个候选位点中最终鉴定出13个受到强烈选择的基因位点。这些突变同样深刻影响了人类与马的共同历史。

其中一个突变甚至更早被选择，可能与马的行为密切相关——或许使马变得更温顺、更易于与人类互动。另一些突变影响了马的外貌特征，例如与体形增大相关的基因变异在铁器时代、骑兵出现之后开始受到选择，并在古代与中世纪持续被优选。

随着这篇论文的发表，蒋琳和刘雪雪相信，中国的马科学研究将会逐渐热闹起来，并在未来的人类与动物共进化研究中发挥更加重要的作用。