1月9日，清华大学张强锋、北京大学汪阳明、席建忠研究团队合作在Nature genetics上发表题为《计算预测和实验验证鉴定人类和斑马鱼之间功能保守的长非编码RNA》（Computational prediction and experimental validation identify functionally conserved lncRNAs from zebrafish to human）的研究论文，开发了一套新的算法，在包括人类、小鼠、斑马鱼在内的8种脊椎动物中鉴定保守的同源长非编码RNA（lncRNA），同时开发了基于CRISPR的基因敲除和回补筛选系统，通过一系列实验验证了所鉴定的同源lncRNA在不同物种中的功能保守性，为该领域的研究提供了新的思路。

团队首先开发了一套鉴定不同物种之间同源lncRNA的计算方法（lncHOME）。该计算方法通过比较基因组和机器学习的人工智能方法，在8种脊椎动物中鉴定出了一类在不同物种中具有保守基因组位置及保守RNA结合蛋白（RBP）结合位点模式的lncRNA（coPARSE-lncRNA）。

接下来，该团队深入探究了所鉴定的同源lncRNA的功能保守性。首先，通过建立CRISPR-Cas12a介导的大片段基因敲除筛选系统，该团队鉴定出了75个能促进癌症细胞增殖的coPARSE-lncRNA，其中37个在HeLa细胞中起重要作用。随后，该团队进一步开发了一个基于CRISPR-Cas12a的敲除和回补系统，发现通过回补预测的斑马鱼同源lncRNA片段可以挽救其中4个人类coPARSE-lncRNA的敲除所导致的HeLa细胞增殖的缺陷。更有意思的是，在斑马鱼胚胎中敲低这四个斑马鱼的coPARSE-lncRNA会导致严重的胚胎发育延迟，而这些表型又可以通过回补人类的同源lncRNA进行挽救。以上结果说明这些同源lncRNA具有很强的功能保守性。

该团队的研究提供了一套基于机器学习的计算分析方法，在脊椎动物中鉴定得到了数目众多的潜在同源的lncRNA，并通过基因敲除、敲低、回补实验和蛋白质谱等实验验证了同源lncRNA的功能保守性。虽然这些同源lncRNA在进化过程中序列保守性逐渐消失，但是却保留着保守的RBP结合模式。该工作极大地扩展了当前脊椎动物中保守的lncRNA库，为研究lncRNA的进化、功能及作用机制提供了新视角和新资源。

该成果为研究lncRNA的保守性带来全新探索，但其重要性仍有待考验。这些资源和方法究竟能为lncRNA在其他生理病理过程中的功能提供多少借鉴仍有赖领域内科学家们的共同努力。此外，这些方法仍需要进一步完善，整合RNA结构和大模型，或者加入其他重要序列和特征（如小RNA结合位点、RNA修饰与编辑位点），有可能进一步完善lncRNA保守性的预测方法，从而提供全新的生物学洞见。最后，分析更多物种（特别是非脊椎动物）的lncRNA数据，将会提供一个更为完整的lncRNA进化图谱，让我们一探占人类基因组绝大部分的“暗物质”的前世、今生和未来。