近10年以来，中国医药改革拉开了国内生物创新药对标国际、蓬勃发展的序幕，中国生物创新药逐渐成长为推动全球产业创新的重要力量。2014年，金赛药业研发的长效生长激素作为一款国产自研的“全球首创”生物药获批上市，截至10年后的今天，该药依然是国内唯一获批上市的长效生长激素。

数据显示，我国4～15岁需要治疗的矮小患儿数量超700万。生长激素，是调节每个孩子生长发育的关键激素，同时也是改善矮小患儿身高的治疗药物。但传统的短效生长激素由于需要“每天打一针”，在临床使用中常出现依从性差的问题，影响治疗效果。直至2014年，我国自研长效生长激素问世，开启了治疗儿童身材矮小的新篇章。

行业滚滚向前，“全球首创”“国内唯一”却并不多见。值此国产长效生长激素上市十周年之际，新华网特邀金赛药业工艺中心/原核工艺部负责人王俊才为大家分享这款“全球首创”产品的诞生、成长和未来展望。

敢为人先 全球首个PEG化长效生长激素上市10年

“我第一次亲眼目睹矮小患者还是20年前，一个来自甘肃的父亲带着一对矮小症双胞胎来到门诊室求治，那两个十来岁孩子，身高只有1米左右，还有明显的‘社恐’，总躲在父亲大腿后面，感觉他们的心理和身体都跟正常孩子完全不一样。”第一次亲眼看到矮小患儿，给王俊才带来了不小的触动，也更加深了他与团队研发出更加方便、安全、有效的长效生长激素的决心。

中国长效生长激素的研发始于2002年。王俊才介绍，当时临床上的矮小患者更多使用“短效生长激素”来改善身高。但由于短效制剂需要每天注射打针，导致儿童占大多数的矮小患者在实际使用中经常出现漏打、惧打等现象，影响治疗效果。“一天一针”的短效生长激素无法模拟正常人体的“脉冲式分泌”模式，也会让疗效打折扣。此外，长期使用还可能出现“抗药抗体”，导致人体对药物越来越不敏感，生长速率衰减。患者和家长们对于一款“长效生长激素”的需求呼声越来越高，其研发也成了当时全球性的技术难题。

一款合格的长效生长激素需要克服多个技术难点，既要保持其较长时间的血药浓度，保留生物学活性，还要考虑长期使用的安全性。王俊才和团队在认真分析评估后，放弃了当时在全球更多见的传统微球缓释技术路线，而选择了PEG技术来研发长效生长激素。

“PEG技术全称叫聚乙二醇修饰技术，通俗讲就是通过PEG修饰，给生长激素蛋白分子表面‘穿’上一层‘金钟罩’或‘防护服’。”王俊才在解释PEG技术原理时形象地比喻道，经过PEG修饰后的药物分子，体积会变大好多倍。由于生长激素类药物主要由肾脏进行清除代谢，肾脏清除就像一个“筛子”一样，而PEG修饰过的药物分子体积越大，这个“筛子”就筛得越慢，药物也就能在体内维持得更久。

“虽然原理听起来简单，但是想要做到药物作用时间长、有疗效且不能过度作用，找到这个‘完美’平衡点需要成千上万次的实验反复尝试才行。”王俊才说。PEG技术运用在生长激素上全球尚属首次，在这种严苛的条件下，王俊才和团队冒着一旦失败就会让庞大研究经费和多年努力付诸东流的风险潜心研发，历经12年，终于在2014年，“一周只需打一次”的全球首支PEG化长效生长激素获批上市。

一年后的2015年，金赛药业“重组人生长激素系列产品研制与产业化”项目也凭借其技术创新荣获国家科技进步二等奖。截至发稿前，该药品仍是国内唯一一款获批上市的长效生长激素。

历时3年，3000例真实世界临床奠定安全性优势

药物的安全性一直是矮小患儿家长最为看重的。一般药物获批上市需要进行I期、II期和III期的临床试验，以验证药物的安全性、有效性和推荐的临床给药剂量。

“III期临床只是满足一个临床初步的评价，入组的例数是有限的，一般是几百例，观察的时间一般也是比较短的。”本着对患者更负责任的态度，王俊才和团队所研发的长效生长激素还在上市后还开启了为期3年的第  IV期临床试验——对来自全国 83 家儿科/儿科内分泌专科医院参与的3000例患者进行的一个非常庞大的后期跟进临床试验，时间长达3年之久，可以继续更深入地评价长效生长激素跟短效相比的安全性和有效性。

IV期临床显示，相比于短效制剂，生效生长激素不仅仅是“药效时间变长”了，“疗效”也变得更好了。数据显示，使用长效生长激素治疗的患者第25周年化生长速率达13.41cm/y，优于短效。治疗36个月, 生长速率依然可保持在8.5cm/y，且在治疗26周的过程中超过2158例临床研究显示长效生长激素组“抗药抗体”检出率为零。安全性方面，3年长期治疗后，患者的糖脂代谢指标均在正常范围内，IGF-1SDS，BMI等指标也都在正常范围内，没有发现预期外的不良反应。

王俊才强调，技术上的先进并不能代表药物就绝对安全有效，正是由于团队对长效生长激素研究得足够早，上市的时间够久，才可能为上市后的大量真实世界评价争取足够的时间，领先获得更为详实的临床数据和安全性保证。

“再先进的技术也不可能绕过后续真实世界研究所需要的时间和投入成本。”王俊才表示，今年是长效生长激素上市第10个年，累计超过10万人使用，这既是一种肯定，也是相较于其他在研的同类产品的一种优势积累。

作为专注于儿童健康领域的资深参与者，金赛始终把安全放在第一位，用高出行业标准的要求，产品上市后仍持续进行长效生长激素的四期研，不断究夯实自身产品安全性和有效性，打磨产品品质，为行业树立标杆。

“一步先，步步先” 临床实验领先拓展新适应症

随着全球医学界对于生长激素的理解更为深入，生长激素作为药物的适应症范围得到了充分拓展，已不止局限于生长激素缺乏症（GHD）所导致的矮小。像特发性矮小（ISS），和包括先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）在内的一些遗传性罕见病所导致的矮小，也可以使用生长激素进行治疗以改善身高。

2023年，国家六部委在第二批罕见病目录中纳入了GHD，这也就意味着GHD的发病率只有1/10000。根据我国第七次人口普查的最新数据推算，在中国14岁以下的2.5338亿人中，760万人属于身材矮小的人群，而在这760万人中60%-80%的是ISS患者，GHD的患儿最多只有2.54万人。

2023年，王俊才和团队研发的长效生长激素提交了两个非GHD适应症的上市申请，分别为特发性身材矮小（ISS）和先天性卵巢发育不全综合征（Turner综合征）。2024年3月1日国家药监局药品审评中心官网显示，上述两种长效生长激素的非GHD适应症的上市申请均已经分别完成了药理毒理、临床、药学、统计、临床药理、和合规，6个子项目的审评，正式进入综合审评阶段，预计2024年内将正式获批。届时，约300倍的市场扩增也意味着我国最广泛的患者人群有望获益。

新适应症的推进，道阻且长。“每一种新的适应症的拓展，都需要扎扎实实地去开展新的临床试验去评价，才是对患者最负责的。”王俊才强调，每一种新的临床试验都需要投入大量的资金和长达数年的时间成本。目前国家药监局药品审评中心官网公示的同类型的在研或申请上市中的其他长效生长激素类药品均为单一的GHD适应症，还需更长时间的临床才能逐渐拓展其他适应症，而这也正是他和团队所研发的长效生长激素上市10年来所积累的领先优势所在。

最后，王俊才对长效生长激素未来的发展进行了展望，表示除了对适应症的进一步拓展，还将在PEG化长效生长激素的制作工艺上继续迭代，增加产能，降低成本，满足更多患病人群的用药需求。另外，还正在准备研发“一个月打一次”的超长效生长激素，加快创新的脚步，继续引领行业的高质量发展。