11月8日，北京大学国际医院梁军教授研究团队在Cell 子刊《Cell Reports Medicine》发表题为《Targeting the TCA cycle through cuproptosis confers synthetic lethality on ARID1A-deficient hepatocellular carcinoma》的研究论著。该研究创新性地揭示了ARID1A基因失活与线粒体呼吸抑制之间的合成致死关系，提出诱导“铜死亡”是ARID1A缺陷型肝癌潜在有效的治疗策略。

中国是肝癌大国，近七成的患者确诊时即为进展期，需要接受药物治疗。但由于显著异质性的疾病特点和驱动机制并不完全明确的研究现状，肝癌药物治疗面临显著困境。ARID1A在肝癌是高频突变的抑癌基因，针对ARID1A缺陷型肝癌开展研究，可能为基于分子分型的肝癌药物治疗提供线索。

该研究利用CRISPR/Cas9文库技术，在ARID1A缺陷的肝癌细胞系中筛选ARID1A的合成致死靶点，发现ARID1A和TCA循环同时受损可产生显著的合成致死效应。具体来说，ARID1A缺陷可导致糖酵解途径关键酶的表达下调，使肝癌细胞的葡萄糖代谢由糖酵解重编程为线粒体呼吸。在此基础上抑制线粒体呼吸，将进一步加重肝癌细胞产能障碍，产生合成致死效应。铜或铜离子载体通过抑制线粒体呼吸诱导细胞铜死亡，该研究进一步开展体内外实验，证实对于ARID1A缺陷型肝癌，诱导铜死亡是潜在有效的治疗策略。